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Las mitocondrias son las encargadas de suministrar energía a nuestras células, como si fueran sus centrales eléctricas particulares. Si ellas no funcionan, nada funciona en la célula. Por eso es extraño que no se hable más de ellas, aunque la tendencia está cambiando, principalmente porque comienza a asociarse su disfunción a cada vez más enfermedades (y el covid no se ha librado).

Una de las razones por las que no se hablaba mucho de estas centrales eléctricas celulares es que los biólogos no guardamos un recuerdo muy cariñoso de ellas. Quienes hemos estudiado las mitocondrias durante la carrera las tenemos asociadas con unos ciclos bioquímicos interminables que te aprendías para el examen y al día siguiente habías olvidado. Además, era difícil imaginar por qué esos ciclos eran tan importantes, hasta el punto de tenerlos que repetir una y otra vez. Y al final el metabolismo se quedaba en un batiburrillo de ATP, GTP y bailes de electrones por aquí y por allá, que desaparecían de la cabeza en cuanto una se enfrentaba con los intríngulis de las mucho más novedosas Biología Molecular o Inmunología. Brevemente volvieron a la cabeza cuando se publicitó la teoría de que en realidad las mitocondrias no eran simples orgánulos, sino bacterias simbiontes que en algún punto de la evolución se habían aposentado en nuestras células. Aunque ahora parece que más bien se trata de dos procariotas que unieron sus fuerzas para generar un eucariota. En cualquier caso, ni estas noticias desencadenaron esfuerzo alguno por volver a repasar los ciclos y los electrones.

Pero a todo tema le llega su momento estelar, por muy poco atractivo que nos parezca en un momento determinado, y eso está pasando con las mitocondrias, de la mano de los estudios sobre envejecimiento. Cuanto más se aprende sobre los fundamentos de nuestra salud (o la falta de ella), más se encuentra a estos vestigios de bacterias que aún recuerdan a sus antepasados (con ADN propio y la capacidad de dividirse) a pesar de tanto tiempo acomodadas en nuestras células. Voy a intentar explicar por qué son tan importantes; no temáis, habrá pocos ciclos y abreviaturas.

Como he comentado anteriormente, las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células. Se encargan de producir energía, y esta se almacena en forma de ATP (que sería como una minibatería). En una frase os cuento el meollo de este proceso: como resultado del llamado “ciclo de Krebs” se genera NADH, que después se oxida soltando gran cantidad de energía y generando dos gradientes, uno de protones y otro electroquímico, los cuales se usan para generar ATP. Y después, al romper ese ATP, nuestras células liberan la energía necesaria para sus funciones. No es tan complicado ¿verdad?

Pero no tan rápido, aún necesitamos comprender un par de conceptos más para poder hacernos una idea de la importancia de las mitocondrias. El primero es la” fosforilación oxidativa”: se trata del proceso que he descrito en el párrafo anterior, que sigue al ciclo de Krebs y por el que las mitocondrias producen ATP utilizando NADH y oxígeno. Es un proceso aeróbico, es decir, que no se puede producir si no tenemos acceso a oxígeno. Y, aparte de generar ATP, la producción de energía también resulta en algunos productos secundarios que no son sanos para la célula. Se trata del ácido láctico y los ROS (“Reactive Oxygen Species”). El ácido láctico se genera cuando tenemos una exigencia energética súbita y elevada, de modo que las mitocondrias no son suficientes para producir la energía necesaria, o no hay suficiente oxígeno, en cuyo caso las células realizan un metabolismo anaeróbico (sin necesidad de oxígeno) que resulta en la producción de dicho ácido. Como es bastante peligroso para la célula, el ácido láctico inmediatamente se rompe en lactato y H+. La acumulación de iones de Hidrógeno hace que el pH descienda y esto resulta en peor rendimiento de las mitocondrias, es decir, un círculo vicioso. Esto ocurre, por ejemplo, en las células musculares al realizar ejercicio intenso, resultando en cansancio muscular. Por otra parte, los ROS también son nocivos para la célula y deben ser neutralizados por medio de antioxidantes, que se producen precisamente al realizar ejercicio físico, como medio de compensación.

Independientemente de que originalmente hayan sido bacterias, lo cierto es que, de las más de 1200 proteínas que tiene una mitocondria, sólo 13 se sintetizan en base al ADN mitocondrial. El resto se sintetizan desde el ADN de la célula en la que se encuentra la mitocondria. Todas las mitocondrias que tenemos en nuestro cuerpo proceden originalmente de nuestra madre, pero cuántas hay en cada célula varía mucho dependiendo de las necesidades energéticas. Por ejemplo, los glóbulos rojos no tienen ninguna, mientras que un hepatocito puede contener hasta 2000.

Las mitocondrias no son estáticas, sino que están sujetas a continuas fisiones y fusiones, adaptándose a las necesidades del tejido. Esto es especialmente importante en el músculo o en las neuronas, donde se necesita que se mantengan sanas y eficaces. Por medio de las fisiones se separan las partes dañadas, que después se eliminarán por un proceso llamado “mitofagia”. Las partes sanas se fusionan entre ellas, creando nuevas mitocondrias más eficientes. Durante el envejecimiento se va produciendo más fisión que fusión, y esto resulta en mayor uso de glucosa en los tejidos en detrimento de la función mitocondrial, lo que conlleva una cierta reprogramación metabólica.

Aparte del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa que ya hemos abordado, en las mitocondrias también se producen el ciclo de la urea, la degradación de los ácidos grasos y la biosíntesis del grupo hemo. Por si eso fuera poco, están implicadas en mecanismos de señalización celular y regulación de la inmunidad innata. Muchos microorganismos atacan a nuestras mitocondrias para obtener energía, aumentando la fisión y la mitofagia. Ya veis que no exageraba cuando decía que las mitocondrias son muy importantes, y no es de extrañar que cada vez más enfermedades se asocien con problemas mitocondriales. Veamos primero qué aspectos de nuestro estilo de vida afectan (positiva o negativamente) a las mitocondrias, para después analizar algunas enfermedades en las que estas se ven seriamente afectadas.

El efecto del estrés sobre el cuerpo está bastante bien documentado, pero hasta ahora se desconocía el mecanismo celular, concretamente a nivel energético. En una situación normal de bajo estrés, se alcanza un estado de equilibrio celular llamado “homeostasis”, pero en circunstancias cambiantes con gran incertidumbre se activa la “alostasis”, que trata de anticipar cambios bruscos en el medio ambiente que nos rodea, y adaptarse a ellos. La alostasis está diseñada para durar poco tiempo, pero si se alarga mucho puede desembocar en una sobrecarga alostática, que se caracteriza por un aumento continuado de los niveles de cortisol. Pues bien, una de las causas de esta sobrecarga es el estrés crónico. Experimentos in vitro han mostrado que células sometidas a altos niveles de cortisol (la primera sustancia que aumenta con el estrés) aumentan un 60% el gasto de energía. Sus mitocondrias elevan los niveles de fosforilación oxidativa, lo cual acelera el envejecimiento celular por no poderse compensar el daño oxidativo de los ROS. Como consecuencia, las células disminuyen de tamaño y es más fácil que mueran. Es decir, que el estrés crónico nos envejece, y uno de sus mecanismos es el daño mitocondrial.

Por suerte tenemos una herramienta para contrarrestar al estrés: el ejercicio físico, que al parecer tiene un efecto contrario al del estrés crónico. Y el mecanismo también tiene que ver con las mitocondrias. Es decir, el ejercicio físico mejora la función mitocondrial. Un ejemplo de salud mitocondrial son los atletas de élite, quienes padecen muy poca acumulación de lactato en los músculos al hacer ejercicio, un signo de mitocondrias eficaces. Pues bien, cuando estos sufren una lesión y deben ser sometidos a reposo, rápidamente degeneran sus mitocondrias. Y cuando digo rápidamente, me refiero a dos semanas. Al cabo de este tiempo, si el atleta retoma la actividad física vuelve a acumular lactato en los músculos, con el consiguiente cansancio y disfunción mitocondrial. El efecto del reposo es tan extremo que en sólo 9 días se altera la expresión de 4500 genes y se regulan a la baja 34 rutas metabólicas. Una de las rutas que más se reduce es la fosforilación oxidativa, hasta bajar un 37% la quema de grasa, que se compensa consumiendo glucosa. Esto resulta en resistencia a la insulina en los músculos. Por suerte, el proceso es reversible, y cuando los atletas retoman el ejercicio, en cuatro semanas se restaura la función mitocondrial. Estos estudios en atletas nos dan una orientación sobre lo que puede suceder a una persona que al hacerse mayor reduce drásticamente el nivel de actividad física.

Uno de los males que acechan al ser humano actual al envejecer es la demencia. Pues bien, cada vez más estudios apuntan a un envejecimiento de las neuronas en la raíz de este conjunto de enfermedades. ¿Y qué se observa en estas neuronas envejecidas? Pues un aumento de producción de ROS y un descenso de los mecanismos antiinflamatorios. ¿Os suena?

Las neuronas se caracterizan por un gasto elevado de energía, y por ello contienen un número elevado de mitocondrias. Se piensa que, con la edad, un aumento de la fisión y un descenso de la fusión hacen que estas mitocondrias degeneren, y como consecuencia se acumulan radicales libres. Las neuronas, además, tienen dificultades transportando sus mitocondrias a las terminaciones axonales, que quedan muy alejadas del núcleo celular. Con la edad (y con la demencia) desciende la mitofagia, con lo que no se eliminan las mitocondrias defectuosas. Por tanto, la demencia parece ser un resultado ineludible del envejecimiento neuronal. Pero claro, esto es lo que ocurre en el marco del estilo de vida actual, donde los ancianos reducen mucho la actividad física. Queda por saber si el envejecimiento neuronal se podría prevenir por la vía del ejercicio físico. En cualquier caso, estos datos explican por qué ahora se piensa en mitocondrias cuando se habla de demencia.

Me extendería demasiado si intentara enumerar todas las enfermedades en las que las mitocondrias aparecen alteradas, así que voy a hacer una última parada en el covid y sus secuelas. Pues sí, el covid también altera las mitocondrias. Se produce dificultad en procesar ácidos grasos y eliminar el lactato de los músculos. Todo indica que el SARS-CoV-2 inhibe la función de las mitocondrias, lo cual se refleja en cambios morfológicos. Y no sólo morfológicos: además, se produce un descenso de la fosforilación oxidativa y un aumento de la producción de ROS. Un efecto tan marcado no es de extrañar cuando nos enteramos de que un 16% de las proteínas a las que se une el virus son mitocondriales. El único aspecto bueno de que el covid afecte a las mitocondrias es que la activación del sistema inmune innato es inmediata.

Pero no sólo es el covid, se peinsa que también el covid persistente tiene que ver con las mitocondrias. Son datos preliminares, pero un estudio reciente sobre el síndrome de fatiga crónica (CFS, que cada vez se identifica más con el covid persistente), ha mostrado que en los pacientes se observan niveles elevados de una proteína, WASF3, que interfiere con el funcionamiento de las mitocondrias. En el caso del covid persistente, se piensa que el daño al retículo endoplasmático de la célula podría resultar en un aumento de la expresión de WASF3, lo que a su vez resultaría en disfunción mitocondrial.

Vemos que se va acumulando evidencia a favor de las mitocondrias como protagonistas en el envejecimiento, los males que lo acompañan y otras enfermedades no necesariamente asociadas con el envejecimiento. Por suerte también hay un aspecto optimista que perfila el ejercicio físico como la mejor prevención del decaimiento mitocondrial. Se necesitan muchos más estudios en esta dirección que nos permitan establecer pautas y recomendaciones para preservar la salud mitocondrial. Lo que sí parece claro es que tendremos que adaptar lo de “Mente sana en cuerpo sano” a los tiempos que corren,  para enunciar “Mitocondrias sanas en cuerpo sano”.

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